Πρωτοποριακή διεθνής μελέτη, με τη συμμετοχή της καθηγήτριας του ΕΚΠΑ Ε. Γκόγκα, για την αντιμετώπιση του μεταστατικού μελανώματος
Νέος αναστολέας σημείων ελέγχου του Τ λεμφοκυττάρου (anti-LAG3, relatlimab)
Σε συνέχεια των μακροπρόθεσμων υφέσεων που επέφεραν στους ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα οι PD-1/PD-L1 αναστολείς, πολλές συνδυαστικές προσεγγίσεις έχουν πρόσφατα δοκιμαστεί για να ξεπεραστεί η επερχόμενη εξουθένωση των T-λεμφοκυττάρων και να ενισχυθεί/παραταθεί περαιτέρω η ανοσολογική απόκριση. Τα ενεργοποιημένα ή υπό συνεχή διέγερση T-λεμφοκύτταρα υπερ-εκφράζουν διάφορα ανασταλτικά μόρια, όπως το PD-1 και το LAG-3 (CD223), συμβάλλοντας στη επαγόμενη από τον όγκο εξάντληση των T-λεμφοκυττάρων. Το relatlimab είναι το πρώτο στην κατηγορία του, ανθρώπινο αντίσωμα IgG4 που δεσμεύεται και μπλοκάρει το LAG-3 και ανανεώνει την αποτελεσματική λειτουργία των T-λεμφοκυττάρων. Σε προ-κλινικά μοντέλα, η διπλή αναστολή των LAG-3 και PD-1 υποδοχέων έδειξε συνεργατική αντικαρκινική δραστικότητα. Στη μελέτη φάσης 1–2 (για τον προσδιορισμό δόσης και το επεκτεινόμενο σκέλος της), ο συνδυασμός του relatlimab και του nivolumab, ενός PD-1 αναστολέα, έδειξε αντικαρκινική δραστικότητα με μεγάλης διάρκειας ανταποκρίσεις και καλή ανοχή σε ασθενείς με μελάνωμα υποτροπιάζον ή ανθεκτικό σε προηγούμενη PD-1 αναστολή. Τον Ιανουάριο του 2022, η μελέτη RELATIVITY-047, μια πολυκεντρική διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 2–3 [NCT03470922], δημοσίευσε τα αποτελέσματα της από τη διπλή αναστολή των LAG-3 και PD-1 υποδοχέων με relatlimab-nivolumab, ενός νέου σταθερής δόσης συνδυασμού ανοσοθεραπείας, σε σύγκριση με το nivolumab μόνο του σε ασθενείς με μη-θεραπευμένο μεταστατικό ή ανεγχείρητο μελάνωμα.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το διάστημα ελεύθερο υποτροπής (progression-free survival, PFS) όπως αυτό προσδιορίστηκε από ανεξάρτητη τυφλή εκτίμηση. Μετά από ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 13.2 μηνών, το διάμεσο διάστημα ελεύθερο υποτροπής ήταν 10.1 μήνες (95% confidence interval [CI], 6.4 to 15.7) για το relatlimab και nivolumab σε σχέση με 4.6 μήνες (95%CI, 3.4 to 5.6)
για το nivolumab (hazard ratio για υποτροπή ή θάνατο, 0.75 [95% CI, 0.62 to 0.92]; P = 0.006 by the log-rank test). Στους 12 μήνες το ποσοστό ελεύθερο υποτροπής ήταν 47.7% (95% CI, 41.8 to 53.2) για το relatlimab-nivolumab σε σχέση με 36.0% (95% CI, 30.5 to 41.6) για το nivolumab. Ανάμεσα στις κύριες υπο-ομάδες ασθενών της μελέτης, το διάστημα ελεύθερο υποτροπής ευνοούνταν από το συνδυασμό relatlimab–nivolumab σε σχέση με το nivolumab.
Σοβαρές παρενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία (Grade 3/4 TRAES) συνέβησαν σε ποσοστό 18.9% των ασθενών που έλαβαν relatlimab-nivolumab και σε ποσοστό 9.7% των ασθενών που έλαβαν nivolumab.
Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το μπλοκάρισμα και των δύο υποδοχέων, LAG-3 and PD-1, παρέχει μεγαλύτερο όφελος όσον αφορά το διάστημα ελεύθερο υποτροπής σε σχέση με τη μονοθεραπεία με ένα anti-PD-1 αντίσωμα σε ασθενείς με μη-θεραπευμένο μεταστατικό ή ανεγχείρητο μελάνωμα, χωρίς να προσθέτει κάποιο νέο κίνδυνο.
Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma
